Ele nasceu em 24 de fevereiro de 1463, no castelo dos condes de Mirandola e de Concordia, entre Parma e Perusia. No dia de seu nascimento, via-se desde o quarto no qual veio ao mundo uma bola de fogo que atravessou o céu, parou alguns instantes nos ares e desapareceu. Concluiu-se que o brilho do meteoro indicava uma vida breve: Pico morreu em 13 de junho de 1493, com trinta anos de idade.
Aos dezessete anos, já tinha renunciado a uma carreira jurídica começada três anos antes em Bolonha, estudou a escolástica em Ferrara, Aristóteles e o averroísmo em Pádua, aprendeu a ler o hebreu, o árabe e os textos caldaicos, e compôs sonetos. Aos vinte e um anos, retornou à Florença, se associou em seguida com Lourenço de Médicis e Marsílio Ficino, que exortou a traduzir Platão.
Após adquirir, em suas viagens pela Europa, cerca de sessenta manuscritos atribuídos ao escriba judeu Esdras, filho do sumo sacerdote Seraías e autor bíblico de um dos livros históricos de mesmo nome do Antigo Testamento (cfe. mencionado em II Reis 25:18-21), Giovanni veio a interessar-se pelo estudo da Cabala e do Talmud, tendo a idéia de combinar esse conhecimento místico-religioso com a filosofia. O seu objetivo principal era conciliar religião e filosofia. Assim como o seu mestre Marcílio Ficino, Giovanni baseava as suas concepções principalmente em Platão, em oposição à Aristóteles.
Todavia Giovanni era em essência um eclético e em muitos aspectos, ele representava uma reação contra os exageros do humanismo. De acordo com ele, deveríamos estudar as fontes hebraicas e talmúdicas, enquanto que as melhores conquistas da escolástica deveriam ser preservadas. O seu Heptaplus, uma exposição místico-alegórica da criação do mundo de acordo com os sete sentidos bíblicos, segue essa idéia; ao mesmo período pertence De ente et uno, com explanações de várias passagens dos livros mosaicos, platônicos e aristotélicos.
Depois de uma estada em Paris de cerca de um ano, junto aos teólogos e mestres da Sorbonne, regressou à Florença e redigiu em algumas semanas as "900 Conclusões Filosóficas, Cabalísticas e Teológicas", conjunto de teses filosóficas sobre temas diversos, como lógica, física, metafísica, matemáticas, mas também doutrinas desconhecidas, interpretações inéditas mágicas e cabalísticas. A escritura e o estilo se inspiram abertamente dos "filósofos de nosso tempo", os escolásticos latinos. Pico recusa toda forma de eloquência e se aplica em empregar a linguagem "amarga mas verdadeira" da filosofia. Parte para Roma em 8 de maio de 1486 na esperança de aí sustentar suas teses durante a epifania no curso da grande disputa (disputatio) pública sob a égide do papa. Em 7 de dezembro de 1486, o texto definitivo das 900 Conclusões foi impresso. O livro foi recebido com entusiasmo em Florença.
O mestre da Academia platônica em pessoa se propôs a aditar, a título de elogio, uma conclusão suplementar a este monumento de erudição para demonstrar que toda ciência é reminiscência, pois diz Marsílio Ficino, é bem evidente que sustentar na sua idade tão facilmente e também corretamente problemas tão numerosos e tão importantes, decorre mais da reminiscência que de um conhecimento adquirido". Já em Roma, no ano de 1486, Giovanni com apenas 23 anos de idade, publica as suas polêmicas 900 teses intituladas Conclusiones philosophicae, cabalisticae et theologicae, onde ele acreditava ter desvelado as bases de todo o conhecimento da humanidade, combinando elementos do neoplatonismo, hermetismo e cabalismo, além de versar sobre lógica, matemática, física.
Ele se oferece para pagar as despesas de qualquer um que estivesse disposto a vir até Roma e enfrentá-lo em uma discussão pública sobre as teses. Neste ano publica o seu trabalho mais conhecido, De hominis dignitate oratio (Discurso sobre a Dignidade do Homem), que serve como uma introdução às 900 teses. Já em Roma, no ano de 1486, Giovanni com apenas 23 anos de idade, publica as suas polêmicas 900 teses intituladas Conclusiones philosophicae, cabalisticae et theologicae, onde ele acreditava ter desvelado as bases de todo o conhecimento da humanidade, combinando elementos do neoplatonismo, hermetismo e cabalismo, além de versar sobre lógica, matemática, física.
Neste ano publica o seu trabalho mais conhecido, De hominis dignitate oratio (Discurso sobre a Dignidade do Homem), que serve como uma introdução às 900 teses. Em Roma, a audácia do jovem filósofo desagradou e sua reputação causou rancores. Julgando algumas conclusões heterodoxas e outras duvidosas, em 4 de agosto de 1487, Inocente VIII publicou a bula Etsi ex iniuncto nobis, que condenava as 900 Conclusões. o Livro foi interditado. Declarado herético, Pico foi excomungado. Em 1491, um decreto do papa ordenou a destruição das 900 Conclusões. Os volumes foram queimados em Veneza na praça pública durante duas semanas.
Morre jovem em 1494, aos 31 anos, após sucumbir a uma febre, no dia em que Carlos VIII da França entrou em Florença, após expulsar Piero de Médici. Giovanni é considerado o primeiro erudito cristão a mesclar elementos da doutrina cabalística e teologia cristã.
Seu sobrinho, o também filósofo e erudito Giovanni Francesco Pico della Mirandola, escreveu uma detalhada biografia de Giovanni em 1496, chamada Ioannis Pici Mirandulae Vita.
