Nascido no coração da Itália, nos últimos vinte anos do século XII (fim de 1181 ou início de 1182), filho do rico proprietário e comerciante de tecidos Pedro de Bernardone e de Joana, chamada Pica, seu nome batismal - João - foi logo mudado para Francisco ("francês", nome já em uso, mas não muito difundido na Itália) pelo pai, ao voltar dos seus negócios na França. A mãe, muito piedosa, cuidou de sua primeira formação religiosa.
O Santo aprendeu a ler e escrever na escola paroquial de São Jorge, em Assis, e completou sua modesta cultura com elementos de cálculo, de poesia e música, adquirindo também uma escassa noção da língua francesa (provençal) bem como de contos e lendas de cavalaria. De gênio perspicaz e muito boa memória, Francisco adquirirá, mais tarde, uma discreta cultura religiosa, lendo e meditando. Filho de rica família burguesa, com um pai ambicioso, que pretendia alargar no exterior a área do seu comércio, o ambiente familiar de Francisco foi aquele típico da classe média da sociedade italiana da época, em escalada civil e política, ávida de bem-estar e liberdade, até a conquista de um título de nobreza para equiparar-se aos "maiores", que pairavam acima da massa dos pobres e "menores".
Francisco, largamente dotado de inteligência, ambicioso e ativo, no primeiro período de vinte e cinco anos de vida "no século" (1182-1250), tentou pessoalmente todas estas vias de subida e de glória mundana.
Associado, por volta dos 14 anos, ao trabalho paterno na artes dos mercadores (1196), exerceu com competência aquela arte, atento aos lucros, embora não fosse bom administrador destes. Com efeito, filho primogênito (com um só irmão menor, Ângelo), aclamado rei das festas e da juventude assisiense, gastava profusamente as riquezas paternas, vestindo roupas curiosas e vistosas, entretendo-se em noites de gala entre músicas e cantos. Tolerado com indulgência pelos pais naquelas despesas "principescas", era admirado especialmente pela mãe e pelos amigos por suas boas qualidades naturais e morais, nobreza de palavras e de trato, generosidade com os pobres e singular integridade dos costumes (2Cel,3).
Vivaz observador, bem como participante da conquista da liberdade cívica na luta contra o feudatário imperial de Spoleto (1198), tomou parte ativa, aos vinte anos, na guerra comunal de Assis contra Perúgia (1202) e caiu prisioneiro dos peruginos. Libertado após um ano de prisão e provado por longa doença, o mundo começou a parecer-lhe diferente e estranho. Mas depois de certo tempo, restabelecido da doença e atraído por novos sonhos de glória, decidiu ir até as Apúlias para a conquista do título de cavaleiro (1205). A viagem de Francisco foi, contudo, interrompida em Spoleto, a sua "estrada de Damasco", onde o Senhor o convidava, em sonho, a entrar na companhia de um senhor mais nobre (2Cel,5-6).
Voltando a Assis, com o presságio de "tornar-se um grande príncipe" (2Cel,6), afasta-se logo da companhia dos amigos, entretendo-se longamente em oração e lágrimas numa gruta solitária; depois de vencer sua extrema repugnância pela lepra, com um beijo num leproso, é atingido pela "iluminação" do Senhor na primeira aparição do Crucificado que lhe imprime no coração o amor e o pranto pela paixão (LM, I,5). Francisco aplica-se assiduamente ao serviço dos leprosos, multiplicando as esmolas aos pobres, aos sacerdotes e às igrejas pobres. Pouco depois, em oração na igrejinha de São Damião, a voz do Crucificado, convida-o a "reparar a sua Igreja, que está em ruínas" (LM,II,1).
Revestido de uma pobre túnica, assinalada por uma cruz, e proclamando-se o "arauto do grande rei", ele passa um biênio de vida penitente e eremítica, entregue à oração e a serviços humildes, por breve tempo também, num mosteiro beneditino. Depois, interpretando literalmente o convite do Crucificado, empenha-se na restauração material de três igrejas de Assis: São Damião, São Pedro della Spina e Santa Maria dos Anjos, chamada Porciúncula.
À espera de nova iluminação divina, que veio logo depois da última restauração, quando escutou o Evangelho do envio e da pobreza dos Apóstolos, na igreja da Porciúncula (cerca de 24 de fevereiro de 1208), Francisco pediu explicação ao sacerdote a respeito do referido Evangelho e, nele reconheceu com alegria a própria vocação e missão (Mt 10;Lc 9,10). Executando à letra aquelas disposições, vestiu-se de hábito minorítico: uma túnica em forma de cruz, um cordão branco, pés descalços e, certamente, com permissão do bispo, começou a pregar sobre paz e penitência, com grande fervor de espírito, na igreja de São Jorge (1 Cel, 23).
Seguiram-no o rico Bernardo de Quintavalle e o doutor em Direito, Pedro Cattani, aos quais se juntaram o jovem Egídio e mais oito companheiros (1208). Um ano depois, o grupo foi aprovado em seu modo de vida comunitária e apostólica pelo Papa Inocêncio (1209). Era a Primeira Ordem, a "Ordem dos Menores". Instituiu também a Segunda (Damas Pobres de São Damião ou Clarissas)e a Terceira Ordem.
Já doente, o próprio Santo, após o retorno do Oriente, providenciou para a Ordem a direção ativa de um vigário, na pessoa de frei Elias de Assis (1221-1227), e a Regra definitiva (1223). Encaminhava-se ao último período da sua vida, num crescendo de ascensões místicas e no desejo de mais íntima participação e conformidade com o Crucificado.
No verão de 1224, retirou-se para o monte Alverne, onde, entre prolongadas orações, meditações e jejuns, apareceu-lhe o próprio Cristo Crucificado, na figura de um Serafim alado e flamejante, que lhe imprimiu na carne os estigmas vivos da paixão: feridas abertas e sangrentas, com pregos de longas pontas dobradas (constituídas pela própria carne) nas mãos e nos pés, além da chaga no peito.
Descendo do monte Alverne, Francisco transcorreu seu último biênio de vida numa contínua paixão de doenças e dores, afligido por uma grave oftalmia contraída no Oriente. Entre o fim de 1224 e os primeiros dias de 1225, "certificado" pelo Senhor de sua morte próxima e do prêmio eterno, num ímpeto de exaltação mística pela obra da criação, ditou aos companheiros o "Cântico do irmão Sol e de todas as criaturas" (LP, 43-45).
Na Porciúncula, meditando a narração joanina da Paixão e celebrando com seus religiosos a lembrança da última ceia do Senhor, invocando a "irmã morte" e cantando o Salmo "Em voz alta ao Senhor eu imploro…Muitos justos virão rodear-me pelo bem que fizeste por mim" expirou na tarde de Sábado de 3 de outubro de 1226, com a idade de 44 anos.
Sobre a terra nua, apresentando seus estigmas, vistos então por centenas de frades e leigos, "parecia um verdadeiro crucificado deposto na cruz" (Frei Leão em Salimbene, 195; cf. 1Cel,112).
No dia seguinte, Domingo, pela manhã, com solene procissão do clero e povo, seu corpo foi levado à igrejinha de São Jorge, dentro dos muros da cidade, ficando aí guardado por cerca de quatro anos, onde também o Santo foi canonizado, em 16 de Julho de 1228. O corpo foi transladado depois (25.05.1230) para a nova Basílica de São Francisco, erguida por vontade de Gregório IX e por mérito de frei Elias, sobre a colina do Paraíso.